Vescicole extracellulari nella malattia di Alzheimer: dalla patologia agli approcci terapeutici
Data di pubblicazione: 30 novembre 2022
La malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa progressiva e fatale che ha inizio molti anni prima dell’esordio dei sintomi cognitivi. L’identificazione di nuovi biomarcatori per questa patologia sarebbe utile per la stratificazione dei pazienti, la diagnosi precoce e il monitoraggio della malattia in risposta alla terapia. Grazie alla loro sensibilità e specificità per determinate malattie, le vescicole extracellulari rappresentano un nuovo tipo di biomarcatori; sfruttando inoltre la loro capacità di trasportare efficientemente vari presidi terapeutici, possono essere utilizzate come nuovi farmaci biologici. Si tratta di due utilizzi altrettanto importanti, considerando la necessità ancora insoddisfatta di disporre di strumenti utili alla diagnosi precoce e di strategie terapeutiche efficaci per la malattia di Alzheimer.
La malattia di Alzheimer: unmet needs e nuove prospettive
La malattia di Alzheimer è un disordine neurodegenerativo caratterizzato da perdita della memoria e delle abilità cognitive, responsabile della forma più comune di demenza. Si tratta di un disturbo eterogeneo, caratterizzato da fenotipi multipli: ciò rende difficile sia una diagnosi precoce (a causa della difficoltà nell’individuare biomarcatori specifici), sia un intervento terapeutico mirato (a causa della mancanza di opzioni specifiche efficaci).
Le vescicole extracellulari, riscontrabili nella maggior parte dei fluidi biologici, sono un gruppo eterogeneo di strutture legate alla membrana, comprendenti esosomi, microvescicole, corpi apoptotici, e contenenti proteine, lipidi, DNA, mRNA e RNA non codificante (contenuto che viene protetto dall’attacco delle proteasi e delle nucleasi presenti nello spazio extracellulare). Gli esosomi che originano dal cervello contengono materiale proveniente dalle cellule di origine, e sono isolabili dal sangue periferico o da altri fluidi biologici: essi possono pertanto essere utilizzati come biomarker facilmente accessibili per la diagnosi, lo screening, la prognosi e il monitoraggio della malattia di Alzheimer. D’altra parte, negli ultimi anni le vescicole extracellulari sono state prese in considerazione come possibili strumenti terapeutici per le patologie neurodegenerative, data la loro capacità di trasportare materiale (anche terapeutico) fino alle cellule bersaglio. Le vescicole extracellulari possono quindi rappresentare un possibile nuovo intervento terapeutico per la malattia di Alzheimer, non solo per il trattamento delle forme conclamate, ma anche per la prevenzione del danno neuronale e della neuro-infiammazione nelle fasi precoci della malattia.
Ruolo delle vescicole extracellulari nella patogenesi della malattia di Alzheimer e loro possibile utilizzo come biomarker
La malattia di Alzheimer è caratterizzata dall’accumulo intracellulare di beta-amiloide (Aβ), la cui tossicità è stata dimostrata su neuroni in vitro e in modelli animali in vivo. Sembra che le vescicole extracellulari siano in grado di stimolare l’aggregazione della Aβ, rendendola meno degradabile da parte degli astrociti e della microglia, che andrebbero incontro a disregolazione.
Le vescicole extracellulari isolate dai pazienti con malattia di Alzheimer presentano varie alterazioni del loro contenuto proteico rispetto ai soggetti sani, quali un aumento dei livelli di alfa-globulina, beta-globulina e delta-globulina e livelli alterati di proteine lisosomiali: queste ultime, riscontrabili nelle vescicole isolate da campioni relativi alle fasi precliniche della malattia di Alzheimer, potrebbero essere utili per distinguere i pazienti che svilupperanno la malattia rispetto ai controlli sani. Varie proteine sinaptiche rilevabili nelle vescicole extracellulari di origine neuronale isolate da pazienti con malattia di Alzheimer (NPTX2, AMPA4, NLGN1, and NRXN2α) si riducono in misura significativa nella fase di passaggio dalle normali funzioni cognitive allo sviluppo della demenza.
Anche il contenuto di lipidi delle vescicole extracellulari provenienti da pazienti con malattia di Alzheimer risulta alterato, probabilmente come conseguenza dello squilibrio lipidico associato alla malattia: vescicole di origine cerebrale (corteccia frontale) isolate da pazienti con malattia di Alzheimer sono risultate ricche di glicerofosforiletanolamina e acidi grassi polinsaturi. Vescicole extracellulari provenienti dagli astrociti hanno presentato un contenuto ricco di varie specie di ceramidi, sostanze che sembrerebbero coinvolte nella patogenesi della malattia di Alzheimer.
Anche il contenuto in miRNA delle vescicole extracellulari di origine neuronale è risultato alterato nei pazienti con malattia di Alzheimer rispetto ai controlli, e potrebbe servire come biomarcatore della malattia.
Possibile utilizzo delle vescicole extracellulari come strumenti terapeutici nella malattia di Alzheimer
Considerata la loro capacità di attraversare la barriera emato-encefalica e raggiungere il cervello, le vescicole extracellulari potrebbero rappresentare un nuovo strumento terapeutico per le malattie degenerative. Nel caso della malattia di Alzheimer, il meccanismo di degradazione della Aβ da parte delle cellule gliali, inclusa la produzione di proteasi (quali la neprilisina) in grado di idrolizzare la Aβ, è alterato. Studi condotti in precedenza in modelli animali di malattia di Alzheimer, hanno dimostrato che la somministrazione di vescicole extracellulari derivate da cellule staminali mesenchimali iperesprimenti la neprilisina è in grado di ridurre la deposizione di placche di Aβ e di proteggere i neuroni dallo stress ossidativo e dal danno sinaptico indotto dall’accumulo di tale sostanza. Sono in corso di sviluppo tecniche di bioingegneria per modificare in modo specifico il contenuto delle vescicole extracellulari e definirne i target.
Vescicole extracellulari: potenzialità multiple per la malattia di Alzheimer
Le vescicole extracellulari possono contribuire a chiarire i meccanismi alla base della malattia di Alzheimer, oltre a poter fungere da biomarcatori di alcune fasi specifiche della malattia, con il vantaggio di essere più facilmente accessibili rispetto ai biomarcatori finora in uso, che richiedono il prelievo di liquido cefalo-rachidiano. Inoltre, grazie alla loro capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, le vescicole extracellulari potrebbero fornire uno strumento per sviluppare opzioni terapeutiche più efficienti e specifiche rispetto a quelle attualmente disponibili.
L’autore
Dott.ssa Elena Sarugeri
MD, PhD, Medical writer
Bibliografia
Garcia-Contreras M, Thakor AS. Extracellular vesicles in Alzheimer’s disease: from pathology to therapeutic approaches. Neural Regen Res. 2023 Jan;18(1):18-22.
