Sebbene gli interventi restrittivi messi in atto durante la pandemia da COVID-19 abbiano ridotto in misura significativa l’incidenza dell’influenza a livello globale nella stagione 2020-21, ciò ha ridotto anche l’immunità naturale normalmente indotta dall’infezione. Questo ha sicuramente contribuito al rebound dell’influenza osservato nelle stagioni successive.^1,2 Alla luce di ciò, se da una parte è essenziale proseguire la campagna di vaccinazione annuale contro l’influenza per assicurare l’immunità nella popolazione, dall’altra è necessario affrontare le epidemie di influenza stagionale ed eventuali pandemie influenzali future potenziando le attività di sorveglianza dei nuovi casi e di identificazione dei nuovi ceppi virali.²

Quali modifiche ha introdotto la pandemia da SARS-CoV-2 nello scenario dell’influenza?

Lo scenario clinico dell’influenza stagionale si è modificato in misura sostanziale dall’inizio della pandemia da COVID-19: nelle prime 10 settimane di implementazione delle misure non-farmacologiche per il contenimento della pandemia è stata osservata una riduzione dell’incidenza di influenza del 70,8 e 67,4% rispettivamente per le varianti A(H1N1) e B. Rispetto agli anni precedenti, la stagione influenzale 2020-21 è stata più breve, con meno casi e una più bassa percentuale di positività in entrambi gli emisferi.¹ È possibile che molteplici fattori abbiano contribuito a realizzare questo cambiamento epidemiologico, tra cui gli interventi non farmacologici (distanziamento fisico, isolamento dei casi infetti, ricerca dei contatti, quarantena delle persone esposte, misure di igiene personale) e la riduzione di movimento della popolazione (sia locale che a lunga distanza). Possono aver contribuito alla ridotta circolazione dei virus influenzali anche le possibili interazioni tra SARS-CoV-2 e virus influenzale nello stesso ospite, responsabili di un’immunità aspecifica e ad ampio raggio.²

La bassa incidenza dell’influenza nel corso della pandemia ha avuto alcuni risvolti negativi, in quanto il basso numero di casi ha limitato lo sviluppo dell’immunità che normalmente viene indotta dall’infezione naturale e che può perdurare fino alla stagione successiva. Inoltre, la bassa frequenza di casi ha reso difficile predire i futuri ceppi circolanti, riducendo l’efficacia dei vaccini.¹; L’insieme di questi fattori ha contribuito al rebound dei casi di influenza osservato nelle stagioni successive: come riportato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), rispetto alla stagione influenzale 2020-2021, nella stagione 2021-2022 è stato osservato un aumento di oltre 2,5 volte nel numero di campioni testati per influenza e di oltre 35 volte nel numero di campioni risultati positivi per virus influenzali.³ La stagione influenzale 2022-2023, in Europa, è iniziata anticipatamente, con un valore di picco di incidenza superiore a tutti gli anni precedenti, registrato anche in Italia.⁴ Tale picco è stato superato nel corso della stagione 2023-24, che sta facendo registrare un’incidenza superiore rispetto a tutte le precedenti.⁵

Alla luce di questi dati, il piano strategico-operativo nazionale di preparazione e risposta a una pandemia influenzale (PanFlu) 2021-2023, ha previsto, oltre alla normale attività di sorveglianza epidemiologica delle sindromi-simil-influenzali e virologica dell’influenza, anche attività di rafforzamento delle capacità di identificazione, prevenzione e risposta a virus influenzali emergenti a potenziale pandemico.²

ll sistema di sorveglianza epidemiologica RespiVirNet (precedentemente nominato InfluNet) si basa su una rete di medici sentinella costituita da medici di Medicina Generale (MMG) e di Pediatri di Libera scelta (PLS), reclutati dalle Regioni, che segnalano i casi di sindrome simil influenzale (ILI) osservati tra i loro assistiti. I medici sentinella ed altri medici operanti nel territorio e negli ospedali collaborano inoltre alla raccolta di campioni biologici per l’identificazione di virus circolanti. La raccolta e l’elaborazione delle segnalazioni di malattia è effettuata dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) che provvede all’elaborazione a livello nazionale e produce un rapporto settimanale che viene pubblicato sul sito Internet del Ministero della Salute. Le indagini virologiche sui campioni biologici raccolti vengono eseguite dai Laboratori facenti parte della Rete InfluNet e dal Centro Nazionale per l’Influenza (NIC) dell’ISS. Il NIC provvede all’elaborazione dei dati virologici a livello nazionale e produce un rapporto settimanale, che viene pubblicato sul sito internet del Ministero della Salute. ⁶

Qual è stato l’impatto della pandemia sulla diagnosi dei nuovi casi di influenza?

La pandemia da COVID-19 ha reso difficoltosa la diagnosi dei nuovi casi di influenza, a causa delle similitudini tra le due condizioni in termini di manifestazioni cliniche e contatti a rischio; ciò comporta difficoltà di gestione clinica, considerando che le due infezioni possono richiedere trattamenti diversi e presentano inoltre prognosi distinte, in termini sia di durata del ricovero (in media pari a 14 giorni per COVID-19, 6,5 giorni per influenza A, 6,7 giorni per influenza B) sia di rischio di morte intraospedaliera (6,5% per COVID-19, 6% per influenza A, 3% per influenza B). La circolazione contemporanea del virus SARS- CoV-2 e del virus dell’influenza rende necessaria la disponibilità di test diagnostici in grado di identificarli rapidamente e contemporaneamente.¹

Test molecolari rapidi

I nuovi testi rapidi per l’influenza basati sull’utilizzo della RT-PCR sono molto accurati, facili da eseguire e forniscono risultati immediati che possono guidare le decisioni cliniche. È stato dimostrato che l’utilizzo di questi test si associa a un maggior numero di diagnosi di influenza, a un maggior utilizzo della terapia antivirale entro 5 giorni di ricovero e a un maggior ricorso all’isolamento appropriato del paziente.¹

Test per l’identificazione contemporanea di SARS-CoV-2 e influenza

La circolazione contemporanea del virus SARS-CoV-2 e del virus dell’influenza e la somiglianza delle manifestazioni cliniche delle due infezioni ha reso necessaria la messa a punto di test in grado di rilevare contemporaneamente i due virus. Sono stati realizzati vari test basati sull’impiego combinato di più set di primer per RT-PCR che consentono l’identificazione rapida di diversi virus respiratori. I risultati degli studi finora condotti sono incoraggianti in termini di capacità diagnostica e alcuni di questi test sono già stati approvati per l’impiego in emergenza. Mancano tuttavia dati a supporto dell’utilità del loro impiego nella pratica clinica, oltre a valutazioni di costo-efficacia.¹

Quali sono le opzioni terapeutiche disponibili contro il virus influenzale?

Inibitori della neuraminidasi

Gli inibitori della neuraminidasi (oseltamivir, peramivir, zanamivir, laninamivir) sono i farmaci maggiormente utilizzati per il trattamento dell’influenza. Lo sviluppo di resistenza nei confronti di questi farmaci è in genere bassa (3,5% per A(H1N1) e 0,5% per A(H3N2) e solitamente emerge durante il trattamento. Lo sviluppo di resistenza è più comune nei bambini, nei soggetti immuno-compromessi e in quelli che ricevono dosi dimezzate di farmaco come chemioprofilassi post-esposizione.¹

Inibitori della polimerasi 

Gli inibitori della polimerasi (favipiravir, pimodivir e baloxavir marboxil) offrono una valida alternativa agli inibitori della neuroaminidasi. In particolare, favipiravir è stato approvato in Giappone per il trattamento delle infezioni da virus influenzali nuovi o ri-emergenti, quando gli altri antivirali sono inefficaci. Lo sviluppo di pimodivir è stato interrotto dopo che i risultati di un’analisi ad interim programmata nell’ambito di un trial di fase III in pazienti ricoverati per influenza non ha rilevato alcun vantaggio associato all’aggiunta del farmaco alla terapia standard. Baloxavir, approvato dapprima in Giappone e quindi negli Stati Uniti nel 2018, è ora disponibile in oltre 70 Paesi. Una serie di trial ha dimostrato l’efficacia del farmaco per il trattamento dell’influenza non complicata negli adulti e negli adolescenti (sia sani, sia a rischio di complicanze), nei bambini, e come profilassi post-esposizione nei contatti domestici. Rispetto al placebo, baloxavir ha ridotto in misura significativa il tempo al miglioramento clinico e alla risoluzione dei sintomi influenzali; inoltre il farmaco si è dimostrato in grado di indurre una più rapida clearance virale negli adulti rispetto al placebo o a oseltamvir.¹

Sinergismo antivirale

Il sinergismo antivirale impiega la terapia di combinazione per intervenire su step multipli della replicazione virale, con potenziali vantaggi in termini di miglioramento degli outcome clinici e riduzione del rischio di sviluppo di resistenza agli inibitori della neuroaminidasi. Sebbene la combinazione di oseltamivir, amantadina e ribavirina non abbia dimostrato alcuna superiorità in termini di efficacia clinica, l’associazione balocavir + oseltamivir è risultata in grado di esercitare un effetto sinergico in vitro, riducendo il titolo virale. Sono attualmente in corso trial clinici per valutare l’efficacia di baloxavir associato alla terapia standard.¹

Profilassi post-esposizione

La chemioprofilassi per l’influenza non è raccomandata di routine, in parte per il rischio di emergenza di resistenza farmacologica nel caso in cui soggetti asintomatici ma con infezione virale in corso ricevano dosi sub terapeutiche di antivirali. In limitate circostanze, la chemioprofilassi post-esposizione con un inibitore della neuraminidasi può essere utilizzata nei soggetti ad alto rischio di complicanze.¹