La gestione dei pazienti con infezioni da organismi multi-resistenti è sfidante e richiede un approccio multidisciplinare per raggiungere outcome clinici positivi.  Un panel di esperti nominati da 5 importanti Società Scientifiche Italiane (AMCLI, GISA, SIM, SIMIT, SITA) ha realizzato un documento finalizzato a fornire raccomandazioni per la diagnosi e il trattamento ottimizzato di tali infezioni, con un focus particolare sulla terapia antibiotica mirata.  

Sono state presi in considerazioni diversi aspetti (secondo lo schema PICO: Population, Intervention, Comparison and Outcomes) relativi alla diagnosi, alle strategie farmacologiche e all’antibiotico-terapia mirata per le infezioni causate dai seguenti patogeni: Enterobacterales resistenti ai carbapenemi; Pseudomonas aeruginosa resistenti ai carbapenemi; Acinetobacter baumannii resistenti ai carbapenemi; Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina. È stata quindi condotta una rassegna sistematica della letteratura pubblicata da gennaio 2011 a novembre 2020, prendendo in considerazione sia i trial clinici randomizzati, sia gli studi osservazionali. Il livello delle evidenze è stato classificato utilizzando il metodo GRADE. Le raccomandazioni sono state suddivise in forti o condizionali e sono state formulate separatamente per ciascun patogeno. Trattandosi di raccomandazioni basate in molti casi su evidenze molto limitate o di qualità bassa, è importante che siano continuamente aggiornate al fine di recepire le evidenze emergenti dai più recenti trial clinici o dagli studi real-world. 

Sebbene ci sia ancora molto lavoro da fare per definire un approccio globale al trattamento delle infezioni da batteri resistenti, questo documento fornisce ai clinici raccomandazioni aggiornate e basate sulle evidenze per indirizzare il trattamento delle infezioni da microrganismi resistenti in linea con i principi della medicina di precisione. 

Le infezioni da batteri multi-resistenti: l’entità del problema 

Le infezioni da batteri multi-resistenti, compresi i batteri Gram-positivi (Staphylococcus aureus meticillina-resistente) e i bacilli Gram-negativi (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii ed Enterobacterales resistenti ai carbapenemi), rappresentano una causa primaria di mortalità e morbilità in tutto il mondo, associandosi inoltre a costi sanitari elevatissimi. 

Il report più recente della European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) ha evidenziato una notevole percentuale di batteri multiresistenti presenti nei Paesi dell’European Union/European Economic Area (EU/EEA).  Le infezioni da batteri multi-resistenti rappresentano una sfida per il clinico, a causa della limitata disponibilità di opzioni terapeutiche: sebbene negli ultimi anni siano stati fatti enormi sforzi per sviluppare nuovi antibiotici per contrastare queste infezioni, non tutti i pazienti possono essere trattati con farmaci efficaci. La situazione è ulteriormente aggravata dal fatto che l’iter di approvazione dei nuovi agenti antibatterici, essendo accelerato per questioni di necessità, è spesso basato su trial di non-inferiorità, che escludono i pazienti immuno-compromessi e quelli con infezioni severe, limitando in tal modo i dati a supporto dell’efficacia dei nuovi agenti contro i batteri multi-resistenti. Contemporaneamente, gli antibiotici più datati sono spesso associati con un elevato rischio di eventi avversi, oltre a essere stati sviluppati prima dell’avvento del processo strutturato di valutazione e approvazione dei farmaci attualmente in vigore. 

Poiché il tempo intercorrente tra l’inizio dell’infezione e l’inizio di una terapia antibiotica adeguata rappresenta il principale predittore di mortalità nei pazienti con infezioni da batteri multi-resistenti, è essenziale intervenire su più fronti, attraverso l’identificazione dei pazienti ad elevato rischio di infezioni da patogeni multi-resistenti, e l’impiego di test diagnostici rapidi, che consentano di somministrare terapie antibiotiche mirate, limitando l’emergenza di ceppi resistenti ai nuovi agenti anti-microbici. La rapidità della diagnosi è infatti un elemento critico nella gestione dei pazienti con infezioni severe o sepsi. Purtroppo, i metodi attualmente disponibili richiedono 48-72 ore per fornire risultati utili. Recentemente, lo sviluppo di nuove tecnologie molecolari ha permesso di migliorare le tempistiche di diagnosi delle infezioni microbiche: l’utilizzo di tali tecnologie nella pratica clinica consentirebbe di identificare rapidamente i patogeni responsabili dell’infezione e caratterizzarne la resistenza, accorciando i tempi necessari per la somministrazione di una terapia antibiotica mirata, e limitando in tal modo l’impiego degli agenti ad ampio spettro. 

Le linee guida per la diagnosi e il trattamento delle infezioni provocate da batteri multi-resistenti 

Metodologia 

Le linee guida recentemente pubblicate grazie alla collaborazione di diverse Società Scientifiche Italiane (AMCLI, GISA, SIM, SIMIT, SITA) sono state sviluppate con lo scopo di fornire ai clinici un supporto nella gestione dei pazienti con infezioni da batteri multi-resistenti, con particolare attenzione alla diagnosi microbiologica e alla terapia antibiotica. 

È stato innanzitutto identificato un Panel di esperti con esperienza nell’ambito della microbiologia clinica, delle patologie infettive e della farmacologia clinica. Il Panel ha identificato 10 domande giudicate clinicamente rilevanti, formulate secondo lo schema PICO, che sono servite come base per una ricerca sistematica della letteratura pubblicata tra il 1 gennaio 2011 e il 30 novembre 2020 nei database PubMed e EMBASE, eseguita da una sottocommissione del Panel formata da 2 microbiologi clinici e 3 specialisti in malattie infettive. Sono stati presi in considerazione rassegne sistematiche di trial clinici randomizzati, trial singoli o, in assenza di altre pubblicazioni, studi osservazionali. Sulla base delle evidenze raccolte (il cui livello è stato definito, secondo la metodologia GRADE, come “elevato”, “moderato”, “basso” o “molto basso”), la sottocommissione ha elaborato una o più raccomandazioni per ciascuna delle domande formulate, classificate come “forti” o “condizionali” (deboli). In assenza di evidenze sufficienti per poter utilizzare il sistema GRADE, sono stati prodotti degli statements di buona pratica clinica sulla base del consenso tra gli esperti. Gli statements sono stati poi votati da tutti i membri del Panel su una scala Likert a 5 punti, indicando il loro livello di accordo (da 1=forte disaccordo a 5=forte accordo).  Hanno raggiunto il consenso gli statements con livello di accordo (voti da 3 a 5 sulla scala Likert) ≥90%. 

Risultati

Expert opinion 

Il documento elaborato fornisce raccomandazioni aggiornate sulla diagnosi e sul trattamento mirato delle infezioni da batteri resistenti nella pratica clinica. Le raccomandazioni fornite prendono in considerazione tre recenti innovazioni di fondamentale importanza: 

1) la disponibilità di nuovi agenti beta-lattamici attivi contro i batteri Gram-negativi resistenti ai carbapenemi; 

2) l’attività differenziale dei nuovi antibatterici in base al tipo di resistenza; 

3) la disponibilità di nuovi test per l’identificazione rapida dei batteri e/o del tipo di resistenza.  

L’introduzione di queste innovazioni nella pratica clinica sta cambiando progressivamente l’approccio al trattamento delle infezioni resistenti, in quanto nuove considerazioni (per es. la diagnosi eziologica rapida con antibiogramma, o la scelta di trattamenti mirati precoci in base al tipo di resistenza) fanno ormai parte del ragionamento clinico al letto dei pazienti infetti.  

In questo nuovo scenario, le raccomandazioni evidence-based sono fondamentali per l’utilizzo dei nuovi agenti antibatterici o di quelli più datati per il trattamento delle infezioni da batteri multiresistenti. L’utilizzo degli agenti più recenti dovrebbe essere guidato da due importanti considerazioni:  

1) la necessità di preservare la loro attività tramite un uso razionale secondo i principi dell’utilizzo consapevole degli antibiotici: 

2) la necessità di utilizzarli senza esitazione quando rappresentano l’opzione più efficace, o l’opzione più sicura tra quelle ugualmente efficaci.  

Queste due considerazioni non sono mutualmente esclusive. Infatti, è necessario trovare il giusto equilibrio tra un utilizzo eccessivamente parsimonioso (con il rischio di utilizzare alternative meno efficaci o più tossiche) e un utilizzo indiscriminato (con il rischio selezionare inutilmente ceppi resistenti, senza alcun beneficio per il paziente). 

In quest’ottica, l’utilizzo dei test diagnostici rapidi potrebbe contribuire a un inizio precoce del trattamento, mentre l’utilizzo appropriato del monitoraggio terapeutico può ridurre il rischio di selezione di resistenza e tossicità, fornendo importanti indicazioni per ottimizzare i dosaggi degli antibatterici durante il trattamento. Le raccomandazioni fornite a tale riguardo forniscono un aggiornamento rigoroso e sistematico delle evidenze disponibili per guidare il trattamento delle infezioni resistenti attraverso un approccio globale, comprendente la diagnosi di laboratorio, il monitoraggio della terapia farmacologica e le colture ematiche di follow-up. 

Poiché le raccomandazioni fornite sono aggiornate al momento del loro rilascio, sarà necessario provvedere al loro aggiornamento in funzione delle nuove evidenze che si renderanno disponibili.  in letteratura. Al momento, dalle evidenze disponibili emergono due trend principali: 1) per le infezioni provocate da batteri resistenti Gram-negativi, ci si sta muovendo verso la rapida identificazione dell’agente causale e del tipo di resistenza, al fine di mettere in atto precocemente terapie mirate; 2) per il trattamento delle infezioni da S. aureus resistente alla meticillina, la disponibilità di numerosi farmaci di pari efficacia consente di personalizzare il trattamento in base alle esigenze del singolo paziente.  

Non vengono fornite raccomandazioni sulla durata del trattamento, che dovrebbe essere stabilita con criteri simili a quelli adottati per le infezioni non resistenti. In generale, è consigliabile iniziare tempestivamente un trattamento antibiotico empirico (sulla base dello stato di colonizzazione rettale, dei fattori di rischio e della gravità della malattia), da scalare non appena si rendono disponibili i test di suscettibilità: tale strategia è in grado di migliorare la risposta clinica e ridurre la necessità di trattamenti antibiotici di lunga durata. Infine, è importante appena possibile passare alla terapia per via orale, se sono soddisfatti i seguenti criteri: i) dimostrata suscettibilità a un agente orale; ii) paziente emodinamicamente stabile; iii) fonte dell’infezione sotto controllo; iv) paziente in grado di assumere i farmaci oralmente; v) assenza di possibili cause di insufficiente assorbimento intestinale.