Le malattie polmonari interstiziali (interstitial lung disease, ILD) rappresentano un gruppo eterogeneo di condizioni polmonari croniche il cui impatto globale è in netto aumento. Secondo i dati del Global Burden of Disease 2019, il numero di casi incidenti di ILD è aumentato in misura sostanziale tra il 1990 e il 2019.  A tale aumento hanno contribuito non solo il miglioramento delle tecniche diagnostiche e la maggiore consapevolezza della malattia, ma anche l’invecchiamento della popolazione e l’esposizione persistente a fattori di rischio ambientali e occupazionali. È imperativo quindi implementare strategie preventive mirate alla riduzione del fumo, dell’inquinamento e delle esposizioni professionali, al fine di ridurre l’impatto globale di queste malattie debilitanti.

 

Introduzione

Le malattie polmonari interstiziali (interstitial lung disease, ILD) sono un gruppo eterogeneo di patologie polmonari croniche, generalmente classificate in base alla loro eziologia come:

• idiopatiche, tra cui la fibrosi polmonare idiopatica (idiopatic pulmonary fibrosis, IPF) è la più comune e grave;
• secondarie, comprendenti le ILD associate a condizioni sistemiche, farmaci, radiazioni, esposizioni occupazionali e ambientali (ad esempio, la polmonite da ipersensibilità) o infezioni (ad esempio, la fibrosi polmonare post-COVID-19).

Le diverse forme di ILD presentano manifestazioni cliniche e prognosi variabili: nella loro forma fibrotica e progressiva sono associate a una significativa morbilità e mortalità e a costi assistenziali elevati. Comprendere meglio i fattori di rischio, i meccanismi patogenetici e l’impatto clinico globale delle ILD è fondamentale per migliorare la prevenzione, lo screening e il trattamento di queste condizioni.

 

Epidemiologia globale delle ILD

Esiste una notevole variabilità nelle caratteristiche delle ILD tra le diverse regioni del mondo, che interessa l’epidemiologia locale, i sottotipi, la gravità e il comportamento della malattia, nonché l’accessibilità e i costi dei trattamenti disponibili.

Tale variabilità potrebbe derivare anche dalle limitazioni degli studi epidemiologici sulle ILD, che derivano dall’eterogeneità delle fonti (database sanitari, registri locali, nazionali o internazionali, dati di monitoraggio ambientale, dati occupazionali, database assicurativi, certificati di morte), dalle difficoltà diagnostiche e dalla presenza di fattori confondenti.

I dati del Global Burden of Disease 2019, relativi a 204 Paesi in tutto il mondo, indicano una prevalenza standardizzata per età delle ILD pari a 57,62 per 100.000 persone. Altri studi hanno riscontrato che incidenza e prevalenza delle ILD variano notevolmente a seconda dell’area geografica, con stime di incidenza comprese tra 1 e 31,5 casi per 100.000 persone-anno, e stime di prevalenza comprese tra 6,3 e 71 per 100.000 persone. Anche le proporzioni dei diversi sottotipi di ILD variano tra i diversi Paesi.

Incidenza e prevalenza dell’IPF

Tra i sottotipi di ILD, l’IPF è quella più ampiamente studiata. La letteratura epidemiologica sull’IPF proviene prevalentemente da Paesi selezionati del Nord America, Europa, Asia e Australia, mentre si dispone di scarse informazioni sulla prevalenza della malattia in Sud America e in Africa.

Utilizzando definizioni più restrittive o più ampie, vari studi statunitensi riportano un’incidenza annuale stimata compresa tra 6,8–8,8 e 16,3–17,4 per 100.000 persone e una prevalenza compresa tra 14–27,9 e 42,7–63 casi per 100.000 persone. In Europa, l’incidenza e la prevalenza annuali dell’IPF sono riportate rispettivamente pari a 0,22–2,8 per 100.000 persone e 1,25–8,2 per 100.000 persone. In Australia, l’incidenza e la prevalenza annuali dell’IPF sono riportate rispettivamente pari a 10,4–11,2 per 100.000 persone e 32,6–35,1 per 100.000 persone.

Incidenza e prevalenza dei sottotipi non-IPF delle ILD

Per i sottotipi di ILD diversi dalla IPF, si osservano variazioni geografiche ancora maggiori nelle stime di incidenza e prevalenza, probabilmente legate all’assenza di criteri diagnostici standardizzati, alla molteplicità delle presentazioni cliniche e dei fenotipi, nonché alle differenze nei fattori genetici, occupazionali e ambientali.

La sarcoidosi è la ILD non-IPF più comune, in particolare nei pazienti di età inferiore ai 45 anni. L’incidenza stimata varia da 0,13 a 17,8 per 100.000 persone-anno, mentre la prevalenza varia da 2 a 160 per 100.000 persone.

Le ILD associate a malattie autoimmuni sistemiche rappresentano dal 7,5% al 34,8% di tutti i casi di ILD, con una prevalenza stimata compresa tra 0,47 e 12,1 casi per 100.000 persone. Le forme più comuni di ILD associate a malattie del tessuto connettivo (CTD-ILD) includono la sclerosi sistemica, le miopatie infiammatorie idiopatiche e la malattia mista del tessuto connettivo.

Gli studi disponibili stimano per la polmonite da ipersensibilità un’incidenza compresa tra 0,3 e 0,9 casi per 100.000 individui, con una prevalenza a 1 anno stimata tra 1,67 e 2,71 casi per 100.000 persone in analisi basate su dati assicurativi condotte tra il 2004 e il 2013 nella popolazione statunitense. Tuttavia, la proporzione di polmonite da ipersensibilità tra i pazienti con ILD varia ampiamente, dal 2% al 47% negli studi e nei registri. Tassi più elevati sono stati osservati in India (47,3% in un registro prospettico con validazione tramite discussione multidisciplinare) e Pakistan (12,6% in uno studio trasversale tra marzo 2016 e febbraio 2018), dove è più diffuso l’uso di umidificatori e di sistemi di climatizzazione ad aria forzata, e dove è più elevata l’esposizione ad antigeni aviari e attività agricole.

Aumento dell’incidenza di ILD

Sebbene le attuali stime di incidenza e prevalenza delle ILD varino ampiamente a seconda delle fonti di dati e delle metodologie utilizzate per la definizione dei casi, si osserva un aumento evidente dell’incidenza e della prevalenza a livello globale. Secondo il Global Burden of Disease 2019, il numero globale di nuovi casi di ILD è aumentato del 118,6% tra il 1990 e il 2019, mentre il tasso di incidenza standardizzato per età (ASIR) è aumentato da 258,12 a 294,41 per 100.000 individui. Analogamente, il tasso di prevalenza standardizzato per età (ASPR) delle ILD è aumentato leggermente da 52,66 per 100.000 persone nel 1990 a 57,62 per 100.000 persone nel 2019. Le variazioni sia dell’incidenza sia della prevalenza delle ILD differiscono tra le diverse regioni del mondo. Sebbene i cambiamenti metodologici nella conduzione degli studi epidemiologici sulle ILD possano influenzare i risultati, l’aumento riportato nei trend di incidenza e prevalenza delle ILD può essere attribuito a diversi fattori chiave, tra cui:

• la disponibilità di risorse mediche avanzate e i miglioramenti nella precisione diagnostica
• la diagnosi incidentale di ILD durante TC cardiache o addominali e nei programmi di screening per il tumore del polmone
• l’aumento della consapevolezza della malattia
• i cambiamenti nella demografia della popolazione e nei fattori di rischio

Anche la comprensione della fisiopatologia delle ILD si è evoluta nell’ultimo decennio: è ormai chiaro che la fibrosi polmonare si sviluppa a causa di una complessa interazione tra predisposizione genetica, esposizioni ambientali e processi legati all’invecchiamento.

Mortalità nei pazienti con ILD

Nel corso dell’ultimo decennio, il miglioramento dell’accuratezza della diagnosi precoce e lo sviluppo di terapie in grado di modificare il decorso della malattia per le ILD hanno influenzato in modo significativo la storia naturale di queste patologie. Tuttavia, i dati del Global Burden of Disease 2019 mostrano un aumento del tasso di mortalità standardizzato per età per le ILD dal 1990 al 2019, pari a 2,17 per 100.000 persone, corrispondente a un incremento dell’86% degli anni di vita persi correlati alle ILD in questo periodo.

I tassi di mortalità per ILD sono generalmente più elevati negli uomini, nelle persone di età superiore ai 55 anni e nelle regioni con indice sociodemografico basso o medio-basso. Tuttavia, esiste una notevole variabilità nei tassi di mortalità tra i diversi sottotipi di ILD, con la mortalità più elevata attribuibile alla IPF e la più bassa alla sarcoidosi.

 

Prevenzione delle ILD

La crescente comprensione dei fattori di rischio per le ILD offre l’opportunità di prevenire l’insorgenza o rallentare la progressione della malattia intervenendo sui fattori di rischio modificabili, rappresentati da:

• Esposizioni professionali: polvere di metallo, legno, pietra (silice), sabbia e fumi metallici aumentano il rischio dio sviluppare ILD.
• Inquinamento atmosferico: esiste una correlazione crescente tra l’esposizione a lungo termine agli inquinanti atmosferici (PM2.5) e lo sviluppo di IPF.
• Stili di vita: l’adozione di abitudini poco salutari, quali fumo di tabacco, scarsa nutrizione e attività fisica insufficiente, può contribuire allo sviluppo e alla progressione delle ILD, soprattutto nelle popolazioni caratterizzate da condizioni di deprivazione socioeconomica.

Sebbene tradizionalmente gli studi epidemiologici si siano concentrati su singole esposizioni, è necessario considerare simultaneamente un ampio spettro di esposizioni ambientali per tenere conto della complessa interazione tra esposizioni e fattori di rischio multipli. Per “esposoma” si intende l’insieme cumulativo delle esposizioni ambientali lungo l’arco della vita (inclusi fattori socioeconomici e legati allo stile di vita) e le relative risposte biologiche, a partire dal periodo prenatale. La ricerca sull’esposoma richiede una collaborazione multidisciplinare e l’integrazione di informazioni provenienti da diverse discipline (ad esempio epidemiologia, tossicologia, biologia e statistica) per valutare la totalità delle esposizioni. Lo studio in corso EXPOSOM-IPF mira a esplorare i pattern dell’esposoma esterno, comprendente fumo, inquinamento atmosferico, esposizioni occupazionali e fattori socioeconomici, nonché i loro effetti sull’evoluzione della IPF, quali il declino funzionale e le riacutizzazioni acute.

Infine, non è noto come e in quale misura il riscaldamento globale possa influenzare il rischio a lungo termine di ILD. Attualmente, sono in corso importanti sforzi di modellizzazione per simulare le dinamiche climatiche e prevedere le future tendenze della temperatura partendo dai dati climatici provenienti da satelliti, stazioni meteorologiche e boe oceaniche, combinati con modelli avanzati del sistema terrestre e con il calcolo ad alte prestazioni. L’adozione di un approccio modellistico analogo, basato sulle migliori evidenze disponibili sulle ILD e sui dati relativi al fumo di tabacco, all’esposizione regionale all’inquinamento atmosferico e al riscaldamento globale, potrebbe consentire di meglio comprendere l’impatto di tali fattori sul rischio di sviluppare ILD.

La principale strategia di prevenzione delle ILD consiste, ad oggi, nella riduzione dei fattori di rischio identificati, che può essere attuata sia a livello individuale, sia a livello di popolazione. Per quanto riguarda il singolo individuo, tale riduzione può comportare costi economici ed emotivi considerevoli, ad esempio nel caso di trasferimento di abitazione, allontanamento dagli animali domestici o cambiamento del posto di lavoro. Su scala più ampia, i cambiamenti nelle politiche nazionali e internazionali per il controllo del tabacco (OMS) e dell’inquinamento atmosferico (Programma delle Nazioni Unite per l’Ambiente) possono contribuire a ridurre l’impatto globale delle ILD. Anche il monitoraggio della salute sul posto di lavoro e l’implementazione di politiche di sicurezza rigorose contro l’esposizione a silice e amianto possono aiutare a ridurre i fattori di rischio a livello di popolazione.

Impatto economico delle ILD

I costi sanitari delle malattie respiratorie croniche rappresentano un onere sempre più rilevante per le economie globali. Insieme alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e all’asma, le ILD costituiscono importanti cause di morte prematura e di anni di vita persi corretti per disabilità (disability-adjusted life years lost, DALY). I costi poi possono essere distinti in diretti, che riguardano la gestione delle ILD e comprendono i ricoveri ospedalieri, le cure ambulatoriali, i farmaci e i trattamenti non farmacologici, e indiretti Questi ultimi comprendono invece la perdita di reddito per le persone affette da ILD e per i loro caregiver, la perdita di produttività dovuta ad assenteismo (assenza dal lavoro) e presenteismo (ridotta produttività sul lavoro), ma anche la perdita di guadagni futuri potenziali dovuta a morte prematura. I costi intangibili sono difficili da quantificare e riflettono gli effetti non economici delle ILD, tra cui l’impatto sulla qualità della vita e sull’autonomia, le conseguenze emotive sui familiari, l’impatto sociale legato a isolamento e stigmatizzazione.

Una revisione sistematica di 25 studi sui costi delle ILD ha riportato un costo diretto annuale mediano di 32.834 dollari USA per paziente, con un’ampia variabilità tra i Paesi: da 1.824 dollari per paziente (pari al 6% del prodotto interno lordo [PIL]) in Corea, a 116.927 dollari per paziente (pari al 180% del PIL) negli Stati Uniti.

Conclusioni

Nonostante le numerose incertezze, le evidenze disponibili indicano un preoccupante aumento dell’incidenza e della prevalenza delle ILD. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per chiarire il ruolo relativo dei fattori di rischio ambientali e genetici e delle loro interazioni, è necessario adottare con urgenza misure per monitorare e ridurre questo rischio a lungo termine. Le strategie preventive prioritarie dovrebbero concentrarsi su una riduzione significativa del fumo di tabacco, dell’inquinamento atmosferico e delle esposizioni occupazionali, che rimangono rilevanti, soprattutto nei paesi a basso e medio reddito, e rendono conto di circa il 40-50% del rischio di sviluppare ILD.