La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una condizione complessa ed eterogenea, caratterizzata da vari fenotipi clinici associati a diversi meccanismi patogenetici. Tale eterogeneità limita l’efficacia delle tradizionali strategie di gestione, basate sul principio “one-size-fits-all”. L’approccio basato sui Treatable Traits (TT) rappresenta al contrario un nuovo paradigma, che mira a identificare “tratti” specifici e modificabili nei singoli pazienti, e ad adeguare l’approccio terapeutico alla condizione individuale, in linea con i principi della medicina di precisione. L’allineamento tra i principali TT identificabili (come l’infiammazione eosinofila o neutrofila, la resistenza ai corticosteroidi, la bronchite cronica e le frequenti riacutizzazioni) e le terapie farmacologiche emergenti apre notevoli prospettive per personalizzare la gestione della BPCO, migliorare gli esiti clinici e favorire lo sviluppo di farmaci mirati.

 

Introduzione

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), una delle principali cause di morbilità e mortalità respiratoria a livello globale, è determinata da un’infiammazione cronica associata a esposizione a fumo di tabacco o ad altri agenti nocivi. Tuttavia, la malattia non rappresenta un’entità unica, bensì una sindrome complessa con ampia variabilità interindividuale nei sintomi, nella funzione polmonare e nei meccanismi patogenetici. Fattori genetici, esposizioni ambientali e determinanti precoci della vita contribuiscono allo sviluppo di diversi sottotipi clinici. Questa eterogeneità rende insufficienti strategie terapeutiche uniformi e richiede approcci personalizzati.¹

 

BPCO e medicina di precisione

Negli ultimi anni si è affermato il paradigma della medicina di precisione, che mira a classificare la BPCO secondo:¹

• fenotipi, basati su caratteristiche cliniche osservabili;
• endotipi, definiti da meccanismi biologici specifici;
• biomarcatori, utili per stratificare i pazienti e guidare le terapie;
• treatable traits, caratteristiche cliniche o biologiche modificabili nel singolo paziente.

I fenotipi clinici riflettono manifestazioni osservabili e prognosticamente rilevanti. I principali sono:¹

• fenotipo con enfisema predominante, associato a distruzione alveolare, dispnea marcata e perdita di peso;
• fenotipo con bronchite cronica, caratterizzato da tosse produttiva, infiammazione neutrofila e maggiore rischio di riacutizzazioni;
• fenotipo con riacutizzazioni frequenti, correlato a peggior prognosi e maggiore declino funzionale;
• fenotipo di overlap asma-BPCO (ACO), con caratteristiche miste e risposta variabile alle terapie;
• BPCO non correlata al fumo, legata a biomasse, infezioni o fattori genetici.

I fenotipi non sono mutuamente esclusivi e possono coesistere nello stesso individuo. Sebbene utili clinicamente, non spiegano completamente i meccanismi biologici sottostanti, rendendo necessario il concetto di endotipo.¹

Gli endotipi rappresentano sottotipi di malattia definiti da specifici meccanismi fisiopatologici. I principali sono:¹

• endotipo neutrofilo (T2-low): infiammazione dominata da neutrofili, spesso resistente ai corticosteroidi e associata a infezioni e bronchite cronica;
• endotipo eosinofilo (T2-high): presente nel 20–40% dei pazienti, caratterizzato da infiammazione di tipo 2 e migliore risposta a corticosteroidi e biologici;
• endotipi genetici, come il deficit di alfa-1 antitripsina;
• endotipo autoimmune/infiammatorio persistente;
• endotipo vascolare, con ipertensione polmonare sproporzionata;
• endotipi identificati tramite tecnologie multi-omiche, ossia quelle firme molecolari nei pazienti con BPCO riscontrate tramite analisi integrate di genomica, trascrittomica, proteomica e metabolomica, e non definibili con la sola clinica.

Gli endotipi possono coesistere e interagire, spiegando la variabilità nella risposta ai trattamenti e la limitata efficacia di strategie terapeutiche uniformi.¹

I biomarcatori sono essenziali per identificare fenotipi ed endotipi e guidare la terapia. I principali sono:¹

• eosinofili ematici, utili per prevedere la risposta ai corticosteroidi inalatori;
• proteina C-reattiva, fibrinogeno, IL-6 e IL-8, indicatori di infiammazione sistemica e rischio di riacutizzazioni;
• biomarcatori dell’espettorato (eosinofili, citochine);
• biomarcatori tissutali e multi-omici;
• biomarcatori di imaging (TC ad alta risoluzione, PRM, MRI), che permettono di distinguere enfisema, malattia delle piccole vie aeree e alterazioni vascolari.

Questi strumenti consentono una migliore stratificazione dei pazienti e l’identificazione di terapie mirate.¹

 

Approccio basato sui treatable traits

L’approccio basato sui treatable traits (TT) rappresenta l’applicazione pratica della medicina di precisione alla BPCO. Consiste nell’identificare e trattare caratteristiche modificabili del singolo paziente, suddivise in tre domini:¹

• polmonari (infiammazione eosinofila, bronchite cronica, riacutizzazioni, iperinflazione);
• extrapolmonari (comorbidità cardiovascolari, depressione, sarcopenia);
• comportamentali e ambientali (fumo, aderenza terapeutica, esposizioni ambientali).

Questo modello richiede una valutazione multidimensionale e interventi mirati per ciascun tratto identificato, con l’obiettivo di migliorare gli esiti clinici e la qualità di vita.¹

Sebbene il paradigma dei TT offra un quadro convincente per cogliere l’eterogeneità clinica della BPCO, la sua implementazione efficace richiede una rigorosa valutazione della stabilità dei tratti nel tempo, della validità dei biomarcatori, della generalizzabilità tra diverse malattie e della disponibilità di interventi efficaci mirati ai singoli tratti.²

 

Evidenze a sostegno dell’approccio dei TT nella BPCO

L’approccio basato sui TT propone di scomporre le malattie delle vie aeree croniche in componenti clinicamente significative e modificabili. I pazienti possono presentare più tratti contemporaneamente, che variano nel tempo in relazione a progressione della malattia, esposizioni ambientali, comorbilità o trattamenti. Studi osservazionali mostrano che i pazienti con BPCO presentano mediamente oltre cinque tratti coesistenti. Alcuni, come limitazione del flusso aereo o frequenza delle riacutizzazioni, tendono a essere più stabili, mentre altri, come sintomi e biomarcatori infiammatori, sono più variabili.²

L’evidenza a favore dell’approccio TT indica che interventi mirati su tratti specifici possono migliorare qualità di vita, dispnea e sintomi psicologici, riducendo ricoveri e riacutizzazioni. Le linee guida GOLD 2025 riconoscono la rilevanza dei TT, in particolare dispnea e riacutizzazioni, e sottolineano l’importanza di fattori comportamentali, extrapolmonari e sociali.²

Due recenti pubblicazioni^3,4  hanno fornito ulteriori indicazioni sull’implementazione del modello TT nella cura della BPCO (Tabella 1). Thomas et al. ³ hanno proposto un framework che classifica i tratti in ambiti polmonari, extrapolmonari e comportamentali, offrendo strategie pratiche di gestione. Agustí et al.⁴ hanno evidenziato la fattibilità del modello nelle cure primarie e hanno identificato sette tratti chiave centrali nella gestione della BPCO: limitazione del flusso aereo, infiammazione eosinofila, scarsa aderenza terapeutica, tecnica inalatoria inadeguata, fumo, basso indice di massa corporea (BMI)/obesità e ansia/depressione. Entrambi i lavori supportano l’uso dei broncodilatatori per gestire la limitazione del flusso aereo e dei corticosteroidi inalatori (ICS) per trattare l’infiammazione eosinofila (eosinofili nell’espettorato ≥ 3% e/o ossido nitrico esalato frazionale [FeNO] ≥ 30 ppb e/o eosinofili ematici ≥ 0,3 × 10⁹ cellule/L) (3,4). Ciò sottolinea il loro ruolo centrale nella farmacoterapia mirata ai singoli tratti (Tabella).²

Tabella 1. Un quadro completo per la gestione della BPCO identificando e trattando specifici tratti trattabili

Tratto trattabile	Thomas & Beasley 2	Agusti et al.3
Ostruzione del flusso aereo	Mantenimento: LABA/LAMA Terapia di soccorso: SABA/SAMA / LABA a rapida insorgenza	LABA e LAMA
Infiammazione eosinofila	Corticosteroidi, anticorpi monoclonali anti‑IL‑5, ‑13, ‑4	ICS‑LABA
Problemi di aderenza	Formazione, semplificazione del trattamento, follow‑up regolare	Formazione, semplificazione del trattamento, follow‑up regolare
Tecnica inalatoria	Formazione comprensiva di dimostrazione e rivalutazione regolare	Formazione e correzione della tecnica inalatoria
Fumo	Counseling per la cessazione del fumo ± farmacoterapia	Supporto alla cessazione del fumo
BMI basso / Obesità	Sovrappeso/obesità: restrizione calorica, esercizio fisico, chirurgia bariatrica e farmacoterapia	Counseling e interventi nutrizionali (dieta, esercizio fisico, integrazioni caloriche quando il BMI è basso)
Ansia e depressione	Farmacoterapia (es. ansiolitici/antidepressivi), training respiratorio, terapia cognitivo‑comportamentale	Screening e trattamento con interventi farmacologici e psicologici
Infiammazione neutrofila	Macrolidi, tetracicline e roflumilast	—
Infezione batterica cronica	Antibiotici e piano d’azione scritto con antibiotici personalizzati per le infezioni	—
Infiammazione sistemica	Statine	—

 BMI = indice di massa corporea; ICS = corticosteroidi inalatori; IL = interleuchina; LABA = β2‑agonisti a lunga durata d’azione; LAMA = antagonisti muscarinici a lunga durata d’azione;
SABA = β2‑agonisti a breve durata d’azione; SAMA = antagonisti muscarinici a breve durata d’azione.

Nonostante broncodilatatori e corticosteroidi restino alla base della terapia, molti pazienti non rispondono adeguatamente. L’infiammazione nella BPCO è infatti eterogenea: oltre alla forma neutrofila, una quota significativa presenta infiammazione eosinofila o mista. Ciò implica che una strategia antinfiammatoria uniforme non è efficace per l’intera popolazione dei pazienti con BPCO. Analogamente, sebbene i broncodilatatori siano efficaci nel controllo dei sintomi, non affrontano in modo mirato i diversi meccanismi patogenetici che contribuiscono alla limitazione del flusso aereo. Queste limitazioni evidenziano l’urgente necessità di nuovi agenti farmacologici in grado di colpire con precisione i tratti della malattia, offrendo un approccio personalizzato e potenzialmente più efficace alla modifica del decorso della patologia.²

Allineare lo sviluppo di farmaci per la BPCO con l’approccio dei TT

Negli ultimi anni lo sviluppo farmacologico si è orientato verso terapie in grado di modulare specifici meccanismi infiammatori o strutturali. Tra le classi emergenti vi sono:²

• inibitori della PDE4 e PDE3/4, utili nei fenotipi con infiammazione neutrofila e riacutizzazioni;
• antagonisti CXCR2 e inibitori p38 MAPK, per infiammazione sistemica o resistenza agli steroidi;
• inibitori PI3K-δ, per insensibilità ai corticosteroidi;
• terapie biologiche (anti-IL-5, anti-IL-4/13, anti-TSLP, anti-IL-33), mirate a infiammazione eosinofila o di tipo 2;
• approcci contro proteasi e danno strutturale, inclusa la terapia sostitutiva per deficit di alfa-1 anti-tripsina.

Parallelamente, sono in fase di sviluppo nuovi broncodilatatori con meccanismi innovativi (agonisti dei recettori TAS2R, inibitori ROCK, pepducine) e strategie rigenerative o protettive del tessuto polmonare, tra cui terapie cellulari e agenti che promuovono la riparazione alveolare. Tuttavia, molte di queste opzioni sono ancora in fase preclinica o sperimentale.²

In questo contesto, il framework dei TT costituisce un collegamento essenziale tra la scoperta dei farmaci e la loro applicazione clinica. Associando i candidati farmacologici a tratti specifici — come l’infiammazione eosinofila, la predominanza neutrofila, l’infiammazione sistemica o la resistenza ai corticosteroidi — ricercatori e clinici possono stratificare in modo più efficace le popolazioni di pazienti e adattare di conseguenza gli interventi terapeutici.²

 

Progettare un RCT incentrato sui treatable traits nella BPCO

La progettazione di studi clinici basati sui TT presenta sfide metodologiche, poiché i pazienti presentano più tratti simultaneamente e variabili nel tempo. A differenza degli studi clinici controllati randomizzati (Randomized Controlled Trial, RCT) tradizionali, gli studi basati sui TT richiedono una stratificazione fondata su tratti discreti e modificabili che spesso coesistono nello stesso paziente, con una media di circa cinque TT per individuo. L’assenza di una chiara gerarchia tra i tratti, la loro espressione dinamica e la variabilità nei diversi contesti assistenziali complicano ulteriormente la progettazione degli studi.²

È fondamentale definire tratti stabili e si raccomanda un periodo di run-in di 3–6 mesi per confermare la persistenza dei TT prima della randomizzazione. I cluster di TT, identificati tramite tecniche di machine learning e consenso clinico, possono rappresentare una soluzione pragmatica, consentendo la stratificazione e la randomizzazione per cluster piuttosto che per singoli tratti.²

I trial adattativi, nei quali i bracci di trattamento possono essere modificati man mano che emergono nuove evidenze, offrono un framework flessibile che consente la valutazione parallela di più TT all’interno di un protocollo unificato.² Gli endpoint dovrebbero essere esplicitamente collegati ai tratti bersaglio, includendo esiti specifici per i TT (ad esempio volume dell’espettorato e conta degli eosinofili) e misure composite che riflettano benefici clinici più ampi.²

Il coinvolgimento delle autorità regolatorie è fondamentale per validare nuovi endpoint e accettare misure composite. Per garantire la generalizzabilità dei risultati, l’arruolamento dovrebbe includere popolazioni eterogenee provenienti da diversi sistemi sanitari. Dovrebbero essere integrate anche valutazioni economiche e della qualità di vita, in particolare per interventi ad alto impiego di risorse (ad esempio terapie biologiche e riabilitazione polmonare).²

Se progettati tenendo conto di questi elementi, gli RCT focalizzati sui TT possono offrire un’elevata validità interna, una buona rilevanza esterna e indicazioni operative utili per una gestione personalizzata della BPCO.²

 

Prospettive future

Nonostante i progressi compiuti finora, restano diverse sfide da affrontare:¹

• validazione e standardizzazione dei biomarcatori;
• definizione uniforme di fenotipi ed endotipi;
• integrazione dei dati multi-omici nella pratica clinica;
• sviluppo di trial clinici basati sulla medicina di precisione.

La diagnosi precoce di stati pre-BPCO, l’uso di tecniche di machine learning per la fenotipizzazione dinamica e la realizzazione di studi clinici pragmatici che valutino interventi guidati da biomarcatori potrebbero contribuire al passaggio da una gestione reattiva della BPCO a un modello proattivo e personalizzato di cura. L’allineamento tra meccanismi biologici e terapie mirate potrebbe migliorare significativamente gli esiti clinici, ma richiede ulteriori progressi nella validazione dei biomarcatori, nella progettazione degli studi clinici e nell’implementazione nella pratica quotidiana.¹

Conclusioni

In conclusione, il modello dei TT rappresenta una strategia promettente per affrontare l’eterogeneità della BPCO, consentendo l’applicazione di una medicina più personalizzata. L’integrazione tra nuovi farmaci e identificazione dei tratti modificabili potrebbe guidare lo sviluppo futuro di terapie mirate e portare a un miglioramento degli outcome. Tuttavia, sono necessarie innovazioni nei disegni di studio e ulteriori evidenze per tradurre pienamente questo approccio nella pratica clinica.^1,2